MRSA 감수성 되살리는 곰팡이 천연물 스피로아스퍼트리온 A 첫 전합성
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독일 콘스탄츠대(University of Konstanz)와 중국 상하이중의약대 생리활성분자합성연구센터(BiMoS) 연구진이 천연물 (−)-스피로아스퍼트리온 A(spiroaspertrione A)의 비대칭 전합성(enantioselective total synthesis)을 보고했다. 아스페르길루스(Aspergillus) 곰팡이 배양물에서 분리된 안디코닌(andiconin) 계열 메로테르페노이드(meroterpenoid)로, 메티실린 내성 황색포도알균(MRSA)이 기존 항생제에 다시 반응하게 만드는 후보로 거론돼 왔다. 앞선 분리 연구에서는 옥사실린(oxacillin)의 MRSA 최소억제농도를 최대 32배 낮춘 것으로 보고됐다.
딜스-알더 반응 뒤 핵심 재배열로 새장형 골격
관능기가 빽빽한 다환 골격이 오랫동안 합성의 걸림돌이었다. 연구진은 입체선택적 딜스-알더(Diels-Alder) 고리화 첨가로 출발한 뒤, 다이비닐사이클로프로판 재배열(divinylcyclopropane rearrangement)로 스피로바이사이클로[3.2.2]노난 핵심 골격을 만들었다. 이 재배열이 가역적이라는 점을 확인하고 밀도범함수이론(DFT) 계산으로 분석했다. 이어 작고 단단한 새장형 구조에 후반부 관능기화를 적용해 천연물을 완성했고, 유사 천연물 (−)-아스퍼메로디온과의 생합성적 연관 가능성도 제시했다.
합성 경로가 확보되면서 구조를 바꾼 유도체를 만들어 활성을 비교할 길이 열렸다. 다만 이번 논문의 초점은 합성 방법론이며, 내성 회복 효과의 기전이나 동물·사람에서의 효능은 별도 검증이 필요하다.
- 합성이 어려웠던 안디코닌 계열 메로테르페노이드의 비대칭 전합성
- 다이비닐사이클로프로판 재배열로 스피로바이사이클로[3.2.2]노난 골격 구축
- 재배열의 가역성을 DFT로 분석, 아스퍼메로디온과의 생합성 연관성 제시
한계 합성 방법론 연구로, MRSA 내성 회복 효과는 시험관 수준 보고에 머물러 있다.
Original Research:
- Huang W, et al. · University of Konstanz. The total synthesis of (−)-spiroaspertrione A: A divinylcyclopropane rearrangement approach. Science. DOI: 10.1126/science.adz7593
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