해양 남세균서 새 마크로라이드 '카날레솔라이드 A'…수면병 원충 1시간 내 제거
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미국 캘리포니아대 샌디에이고(UC San Diego) 스크립스 해양연구소와 기생충질환 연구센터 공동 연구진이 해양 남세균 오케아니아(Okeania sp.)에서 새로운 폴리하이드록시 마크로라이드(polyhydroxy macrolide) 화합물 카날레솔라이드 A(canalesolide A)를 발견했다. 아프리카 수면병을 일으키는 트리파노소마 브루세이(Trypanosoma brucei)에 대해 낮은 농도에서 강한 활성을 보였다. 논문은 Journal of the American Chemical Society에 게재됐다.
활성 추적과 분자 네트워킹을 결합
연구팀은 원충을 상대로 한 표현형 스크리닝과 LC-MS/MS 기반 분자 네트워킹(molecular networking)을 함께 써서 활성 분획을 빠르게 추리고 이미 알려진 화합물군은 걸러냈다. 구조 결정에는 초고해상도 NMR, 폴리올 구조의 경험적 배치 분석, 모델 화합물 합성, 화학적 분해와 유도체화를 총동원했다. 거대 고리 전체를 한 번에 분석해서는 풀리지 않던 입체화학을 이렇게 해결했으며, 산소가 빽빽이 붙은 해양 마크로라이드 전반에 적용할 수 있는 접근법이라는 것이 연구팀의 설명이다. 유전체 분석으로 추정 생합성 유전자군도 제시했다.
카날레솔라이드 A는 사람 감염형 T. brucei 아종에 대해 수 나노몰 수준의 활성을 보였고, 1마이크로몰 농도에서 1시간 안에 원충을 제거했다. 알려진 바스티몰라이드(bastimolide) 계열과 관련이 있지만 구조 배치는 뚜렷이 다르다.
포유류 세포에 대한 독성이 중간 수준으로 관찰됐고, 감염 생쥐 예비 실험에서는 효과와 독성 사이의 치료 범위가 좁게 나타났다. 연구진 스스로 선택성 개선이 필요하다고 명시했으며, 사람에게 적용하기까지는 갈 길이 멀다.
- 해양 남세균 Okeania sp.에서 신규 폴리하이드록시 마크로라이드 발견, NMR·모델 합성·화학 분해로 입체구조 완전 규명
- 사람 감염형 T. brucei에 저나노몰 활성, 1 µM에서 1시간 내 원충 제거
- 표현형 스크리닝+분자 네트워킹 워크플로와 추정 생합성 유전자군 제시
한계 포유류 세포 독성이 관찰됐고 감염 생쥐 예비 실험에서 치료 범위가 좁아 선택성 개선이 선행돼야 한다.
Original Research:
- Teixeira TR, Ryu B, Cox R, Deering M, et al. · Scripps Institution of Oceanography / Skaggs School of Pharmacy, University of California San Diego. Canalesolide A, a Structurally Unique Polyhydroxy Macrolide from the Marine Cyanobacterium Okeania sp. with Potent Antitrypanosomal Activity. Journal of the American Chemical Society. DOI: 10.1021/jacs.6c11673
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