脳の神経細胞の「マイクロエクソン」を数百個新たに発見、自閉症関連の変異を特定

遺伝子がタンパク質の設計図に変わるとき、細胞は必要な断片（エクソン）だけを選んでつなぎ合わせる。このうち、3〜27塩基という非常に短い断片をマイクロエクソン（microexon）と呼ぶ。脳の神経細胞で特に多く使われ、自閉スペクトラム症（ASD）の当事者の脳ではその処理がしばしば乱れていることが知られていた。カナダ・トロント大学ドネリー・センターのベンジャミン・ブレンコウ教授のチームは、Natureに、これらの断片の一覧と作動規則を大きく拡張した研究を発表した。

機械学習で「挿入の文法」を解読

研究チームは、さまざまなタイプの神経細胞のトランスクリプトーム（transcriptome）を大規模に解析し、未知のマイクロエクソンを数百個新たに見つけた。一部は特定の神経細胞サブタイプでのみ使われ、一部はナンセンス変異依存mRNA分解（nonsense-mediated decay）を誘導して遺伝子発現量を調節するスイッチの役割を果たした。続いて、機械学習で「神経細胞で挿入されるマイクロエクソン」を予測する配列規則を立て、周辺の主要な調節要素を特定した。

この規則を自閉症当事者のゲノムに適用すると、マイクロエクソンのスプライシングを変えると予測される変異が現れた。まれな変異（rare variant）の影響が最も大きく、大部分は原因遺伝子が明らかになっていない特発性の症例で見つかり、自閉症の有無と統計的に関連した。変異は、シナプス関連遺伝子、既知の自閉症関連遺伝子、そしてまだ自閉症と結びつけられたことのない遺伝子に集中していた。

意義と限界

自閉症の遺伝学は、タンパク質の暗号を変える変異に集中してきたが、今回の研究は、調節配列に潜む変異も重要であることを示した。ただし、変異の効果は大部分がコンピューターによる予測であり、関連性がそのまま因果関係を意味するわけではない。ヒトの細胞・ゲノムデータに基づく基礎研究であり、診断や治療にすぐ応用できる段階ではない。