インスリン抵抗性の筋肉のシグナル1万2千個を追跡…運動がシグナルを「予熱」

2型糖尿病に先立って現れるインスリン抵抗性（insulin resistance）が、筋細胞内のシグナル伝達をどう変えるかを精密に描いた研究が、『Cell Metabolism』に掲載された。オーストラリアのシドニー大学（University of Sydney）チャールズ・パーキンス・センターの研究チームは、運動がこの欠陥を一部補う経路も、あわせて示した。

生検114件、リン酸化ペプチド1万2千個余り

研究チームは、インスリン抵抗性のある男性とインスリン感受性のある男性、計19人が、運動とインスリン注入に反応している間に、骨格筋（skeletal muscle）の生検114件を採取した。それぞれの生検から、タンパク質のリン酸化状態を示すリン酸化ペプチド（phosphopeptide）を1万2000個以上定量する、リン酸化プロテオミクス（phosphoproteomics）解析を行った。

インスリン抵抗性は、シグナル全体が均一に弱まるのではなく、特定の経路と時点で選択的にずれる様相を示した。インスリンが誘導するmTORC1シグナルと、非典型（non-canonical）なシグナル反応が、特に減っていた。一方、事前に運動をすると、インスリン抵抗性のある人でも、インスリンの注入前にシグナルの一部が先にオンになる「プライミング（priming）」が起こり、インスリン感受性がよくなった。そのうち、MINDY1タンパク質の441番のセリン部位は、AKT酵素の基質であることが確認され、マウスの筋細胞でMINDY1を減らすと、インスリン刺激によるブドウ糖の取り込みが増えた。

メカニズムの地図、治療標的までは距離がある

筋肉のインスリン抵抗性でのシグナルの変化を、ヒトの組織で直接描いた点が意義である。ただし、参加者は男性19人と少なく、女性は含まれていない。MINDY1の機能の検証は、マウスの培養筋細胞での実験にとどまっており、ヒトの体でも同じ役割を果たすかどうかは、さらなる確認が必要である。