Identificada la enzima TOT1, que forma el anillo de oxetano del paclitaxel: producción de bacatina III en tabaco

Un equipo conjunto del Instituto de Genómica Agrícola de Shenzhen de la Academia China de Ciencias Agrícolas (Agricultural Genomics Institute at Shenzhen, CAAS) y de la Universidad de Pekín descubrió nuevas enzimas que producen la bacatina III (baccatin III), el esqueleto central del fármaco anticancerígeno paclitaxel (paclitaxel), y reconstruyó la ruta en la planta de tabaco. El paclitaxel tiene una estructura con cadenas laterales unidas a un esqueleto de diterpenoide (diterpenoid) muy oxidado, y, aunque se ha investigado durante casi medio siglo, quedaban lagunas en la ruta de biosíntesis del esqueleto.

Una «P450 bifuncional» que forma el anillo de oxetano

Los investigadores encontraron en Taxus mairei, una especie de tejo, la enzima del citocromo P450 (cytochrome P450) TOT1 (taxane oxetanase 1). Esta enzima forma, mediante una reacción de reordenamiento oxidativo, el oxetano (oxetane), el anillo de cuatro átomos característico del paclitaxel, un mecanismo de formación de anillos hasta ahora desconocido. Además, con una estrategia de selección que aprovechaba la ruta de biosíntesis de la taxusina (taxusin), identificaron la enzima T9αH1, que oxida la posición C9 del esqueleto de taxano. Combinando las enzimas recién halladas con las ya conocidas, reconstruyeron artificialmente en tabaco (tobacco) la ruta de producción de la bacatina III.

El paclitaxel se ha producido a partir de materia prima obtenida del tejo o de cultivos de células vegetales. Al completarse la ruta del esqueleto, se ha establecido el punto de partida de la investigación sobre una producción basada en plantas y microorganismos. Sin embargo, este logro es una demostración de la reconstrucción de la ruta, y no aborda el rendimiento de producción ni la biosíntesis completa del paclitaxel con las cadenas laterales unidas.