Descubiertos cientos de «microexones» en neuronas del cerebro y señaladas variantes asociadas al autismo

Cuando un gen se convierte en el plano de una proteína, la célula elige solo los fragmentos necesarios (exones) y los une. De ellos, a los fragmentos muy cortos, de 3 a 27 bases de longitud, se les llama microexones (microexon); se sabía que se usan especialmente en las neuronas del cerebro y que su procesamiento se altera con frecuencia en el cerebro de personas con trastorno del espectro autista (TEA). El equipo del profesor Benjamin Blencowe, del Centro Donnelly de la Universidad de Toronto (Canadá), ha publicado en Nature un estudio que amplía de forma notable la lista y las reglas de funcionamiento de estos fragmentos.

Descifrar la «gramática de la inserción» con aprendizaje automático

Los investigadores analizaron a gran escala los transcriptomas (transcriptome) de varios tipos de neuronas y encontraron cientos de microexones desconocidos. Algunos se usaban solo en determinados subtipos de neuronas y otros funcionaban como interruptores que regulaban la cantidad de expresión génica al inducir la degradación del ARNm mediada por mutaciones sin sentido (nonsense-mediated decay). Después, con aprendizaje automático, establecieron las reglas de secuencia que predicen qué microexones se insertan en las neuronas y señalaron los elementos reguladores clave de su entorno.

Al aplicar estas reglas a los genomas de personas con autismo, aparecieron variantes que se prevé que modifican el empalme de los microexones. El efecto de las variantes raras (rare variant) fue el mayor; se encontraron sobre todo en casos idiopáticos, en los que no se conoce el gen causante, y se asociaron estadísticamente con el autismo. Las variantes se concentraban en genes relacionados con las sinapsis, en genes ya asociados al autismo y en genes que aún no se habían vinculado con el autismo.

Significado y límites

La genética del autismo se ha centrado en las variantes que alteran el código de las proteínas, y este estudio muestra que también son importantes las variantes ocultas en las secuencias reguladoras. Sin embargo, los efectos de las variantes son en su mayoría predicciones informáticas, y la asociación no implica causalidad. Es una investigación básica con datos de células y genomas humanos y no está en una fase en la que se aplique directamente al diagnóstico o al tratamiento.