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Un nuevo macrólido de una cianobacteria marina, la canalesolida A, elimina el parásito de la enfermedad del sueño en una hora
Un equipo de la Universidad de California en San Diego halló un macrólido inédito en Okeania sp., resolvió su estereoquímica y confirmó una actividad nanomolar frente a los tripanosomas.
Un equipo conjunto del Instituto Scripps de Oceanografía y del Centro de Investigación de Enfermedades Parasitarias de la Universidad de California en San Diego (UC San Diego, EE. UU.) descubrió en la cianobacteria marina Okeania sp. un nuevo macrólido polihidroxilado (polyhydroxy macrolide), la canalesolida A (canalesolide A). El compuesto mostró una fuerte actividad, a bajas concentraciones, contra Trypanosoma brucei, el parásito causante de la enfermedad africana del sueño. El artículo se publicó en el Journal of the American Chemical Society.
Cribado de actividad y redes moleculares combinados
El equipo combinó un cribado fenotípico frente al parásito con redes moleculares (molecular networking) basadas en LC-MS/MS para seleccionar con rapidez las fracciones activas y descartar las familias de compuestos ya conocidas. Para determinar la estructura recurrieron a RMN de ultraalta resolución, al análisis de la configuración empírica del poliol, a la síntesis de compuestos modelo y a la degradación química y la derivatización. Así resolvieron una estereoquímica que no cedía al analizar el macrociclo completo de una sola vez, y, según el equipo, el enfoque es aplicable a los macrólidos marinos en general, cargados de oxígeno. El análisis genómico también permitió proponer el supuesto grupo de genes de biosíntesis.
La canalesolida A mostró una actividad de pocos nanomolares frente a la subespecie de T. brucei que infecta a las personas y eliminó el parásito en una hora a una concentración de 1 micromolar. Está relacionada con la familia de las bastimolidas (bastimolide) conocidas, pero su disposición estructural es claramente distinta.
Se observó una toxicidad moderada en células de mamífero y, en un ensayo preliminar con ratones infectados, el margen terapéutico entre eficacia y toxicidad resultó estrecho. Los propios investigadores señalan que es necesario mejorar la selectividad, y aún queda mucho camino antes de su aplicación en personas.
- Hallazgo de un nuevo macrólido polihidroxilado en la cianobacteria marina Okeania sp., con la estereoquímica totalmente resuelta mediante RMN, síntesis de modelos y degradación química
- Actividad a concentraciones nanomolares bajas frente a T. brucei de infección humana, con eliminación del parásito en una hora a 1 µM
- Flujo de trabajo de cribado fenotípico y redes moleculares y propuesta del supuesto grupo de genes de biosíntesis
Limitaciones Se observó toxicidad en células de mamífero y el margen terapéutico fue estrecho en el ensayo preliminar con ratones infectados, por lo que primero hay que mejorar la selectividad.
Artículo original
- Teixeira TR, Ryu B, Cox R, Deering M, et al. · Scripps Institution of Oceanography / Skaggs School of Pharmacy, University of California San Diego. Canalesolide A, a Structurally Unique Polyhydroxy Macrolide from the Marine Cyanobacterium Okeania sp. with Potent Antitrypanosomal Activity. Journal of the American Chemical Society. DOI: 10.1021/jacs.6c11673
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