Frontera de las ciencias de la vida
Un mapa de 1,6 millones de variantes estructurales en 467 000 personas: 28 000 asociaciones con la salud
El Centro de Investigación Genómica de AstraZeneca analizó los genomas completos de 467 152 participantes de UK Biobank y estudió de una vez las asociaciones de grandes reordenamientos genómicos de 50 o más bases (variantes estructurales) con más de 18 000 rasgos. Son variantes que los métodos anteriores no detectaban en un 82 % de los casos.
La investigación genómica se ha centrado durante mucho tiempo en las variaciones de una sola base. Las variantes estructurales (structural variant, SV), en las que desaparecen, se duplican o se invierten fragmentos de más de 50 pares de bases, pueden tener un gran efecto, pero se han estudiado menos porque son difíciles de encontrar. El equipo de Slavé Petrovski, del Centro de Investigación Genómica de AstraZeneca (Reino Unido), ha publicado en Cell un estudio a gran escala que llena ese vacío.
PheWAS: un barrido de todos los fenotipos
Los investigadores identificaron 1,6 millones de variantes estructurales en los genomas completos de 467 152 participantes de UK Biobank y realizaron un estudio de asociación del fenoma completo (phenome-wide association study, PheWAS) para investigar su relación con 13 322 rasgos de presencia o ausencia de enfermedad, 2018 rasgos cuantitativos y las concentraciones de 2923 proteínas plasmáticas. El 82,25 % de las variantes estructurales encontradas estaba fuera del alcance de lo que podían detectar los estudios anteriores de variantes del número de copias (copy-number variant).
A nivel de proteínas, 3467 variantes estructurales se vincularon con la concentración en sangre de 1690 proteínas, y el efecto variaba según el tipo y la ubicación de la variante. Se detectaron en total 28 184 asociaciones con resultados de salud, y algunas variantes estructurales, aunque poco frecuentes, tenían un gran efecto fenotípico. Además, en las posiciones ya conocidas por estudios de asociación del genoma completo (GWAS), el 32,21 % de las variantes estructurales asociadas se solapaba con regiones genómicas funcionales, lo que sugiere que en algunas señales de GWAS la causa real podría ser una variante estructural.
Significado y límites
Este mapa muestra que se había subestimado en qué medida las variantes estructurales contribuyen a los rasgos humanos y a las enfermedades, y puede ser un recurso para descubrir dianas de nuevos fármacos. Sin embargo, la mayoría de los participantes de UK Biobank son personas de mediana edad y mayores de ascendencia europea, por lo que es difícil aplicar los resultados tal cual a otras poblaciones, y un análisis de asociación no demuestra causalidad. También conviene tener en cuenta que muchos de los autores pertenecen a una farmacéutica.
- En los genomas completos de 467 152 personas se identificaron 1,6 millones de variantes estructurales; el 82,25 % quedaba fuera del alcance de la detección anterior
- 3467 variantes estructurales se asociaron con las concentraciones de 1690 proteínas plasmáticas
- Se detectaron 28 184 asociaciones con resultados de salud; el 32,21 % de las variantes estructurales asociadas en loci de GWAS se solapa con regiones funcionales
Limitaciones Es un análisis de asociación en una cohorte de predominio europeo que no demuestra causalidad y tiene límites para generalizarse a otras poblaciones. Muchos de los autores trabajan en AstraZeneca.
Artículo original
- Atanur SS, Hu F, Lou H, … Burren OS, Petrovski S · Centre for Genomics Research, AstraZeneca, Cambridge (Reino Unido) y otros. A phenome-wide structural variant map from 467,152 UK Biobank genomes. Cell. DOI: 10.1016/j.cell.2026.09.035
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