El esqueleto del fármaco contra la leucemia homoharringtonina se fabrica en la punta de la raíz: identificadas seis enzimas

El equipo de Elizabeth Sattely, de la Universidad de Stanford (Stanford University, EE. UU.), ha esclarecido casi toda la ruta de biosíntesis de la cefalotaxina (cephalotaxine, CET), el esqueleto clave del fármaco antileucémico homoharringtonina (homoharringtonine, HHT). La HHT es una sustancia de origen vegetal que inhibe la traducción de proteínas, la FDA de EE. UU. la ha aprobado para tratar la leucemia mieloide crónica y se utiliza ampliamente como herramienta de investigación en perfiles de ribosomas. Sin embargo, su producción comercial depende de la semisíntesis a partir de CET extraída de plantas del género Cephalotaxus, una especie amenazada.

Siete intermediarios y seis enzimas: el esqueleto se forma en la punta de la raíz

Los investigadores siguieron la ruta combinando el análisis metabolómico no dirigido y el transcriptómico tras alimentar a las plantas con precursores marcados con isótopos estables. Comprobaron así que la CET se sintetiza solo en las puntas de las raíces en crecimiento, pero que la CET y la HHT se acumulan en toda la planta. Encontraron siete intermediarios de la ruta y seis enzimas, entre ellas citocromos P450, una deshidrogenasa de cadena corta (short-chain dehydrogenase) atípica y una dioxigenasa dependiente de 2-oxoglutarato (2-oxoglutarate-dependent dioxygenase), que eliminan carbonos y forman el esqueleto de cinco anillos para generar cefalotaxinona (cephalotaxinone), que parece ser el precursor directo de la CET.

Los investigadores propusieron un modelo de colaboración de toda la planta, según el cual la cefalotaxinona producida en la punta de la raíz se transporta a otras partes de la planta, donde se completa como HHT. Sin embargo, este estudio no confirmó las enzimas de los últimos pasos que conducen a la CET y a la HHT, y la producción en un huésped heterólogo es el siguiente reto.