Frontera de las ciencias de la vida
Con una «máquina de escribir de ADN», reconstruido el linaje del desarrollo del ratón desde el cigoto hasta 1,28 millones de células
El equipo del profesor Jay Shendure, de la Universidad de Washington, reconstruyó como árbol genealógico de 1,28 millones de células unas dos semanas del desarrollo de un embrión de ratón con un registrador molecular que deja un registro ordenado en el ADN cada vez que la célula se divide.
En los mamíferos es difícil observar directamente en qué orden se divide un cigoto hasta convertirse en cientos de tipos celulares, porque el embrión está dentro del cuerpo de la madre. El equipo del profesor Jay Shendure, de la Universidad de Washington y el Seattle Hub for Synthetic Biology (EE. UU.), ha publicado en Science un estudio que rodea este problema con un «registrador dentro de la célula».
Hacer que la propia célula escriba su genealogía
La máquina de escribir de ADN (DNA Typewriter) es un registrador molecular diseñado para que una herramienta de edición basada en CRISPR escriba, una tras otra, secuencias cortas en un tramo concreto del ADN. Como el registro se acumula cada vez que la célula se divide, al leer más tarde el registro de cada célula se puede remontar de qué célula procede y dónde se separó. Los investigadores aplicaron este dispositivo a embriones de ratón, dejaron registradas unas dos semanas de desarrollo y lo combinaron con el análisis del transcriptoma de células individuales, con lo que obtuvieron al mismo tiempo la expresión génica y el linaje de 1,28 millones de células.
El resultado fue un único árbol genealógico con el cigoto como raíz y corregido en el tiempo. Las dos células hijas de la primera división se distinguían con claridad por una explosión de ediciones y se usaron como control la una de la otra. Los investigadores cuantificaron la «dominancia clonal», en la que determinados linajes celulares se expanden de forma desmesurada durante la gastrulación (gastrulation), y confirmaron que en el árbol las células hermanas son del mismo tipo con mucha más frecuencia que por azar y que las células hermanas de distinto tipo señalan el punto de la diferenciación final. También reconstruyeron un calendario que muestra cuándo se separaron los tipos celulares.
Significado y límites
Es el primer caso a gran escala que muestra que el desarrollo de los mamíferos puede dibujarse como un «mapa anclado al linaje», y podría ser un dato básico para rastrear el origen de enfermedades congénitas o de anomalías del desarrollo. Sin embargo, los resultados proceden de un solo embrión de ratón y el registrador debe introducirse por vía genética, por lo que es un método que no puede usarse en personas. Por los límites de la densidad de registro y de la tasa de captura de células, parte del árbol genealógico depende de estimaciones.
- Con un registrador secuencial basado en CRISPR se documentaron unas dos semanas del desarrollo de un embrión de ratón
- Se reconstruyó un árbol genealógico con raíz en el cigoto que combina el transcriptoma y el linaje de 1,28 millones de células
- Se confirmaron la dominancia clonal en la gastrulación, la coincidencia de tipo entre células hermanas y el calendario de divergencia de los tipos celulares
Limitaciones Los resultados se basan en un solo embrión de ratón y es una herramienta de investigación que necesita un registrador modificado genéticamente, por lo que no puede aplicarse a personas. Parte del árbol genealógico depende de estimaciones.
Artículo original
- Yu Q, Kim H, Seidel S, … Qiu C, Shendure J · Department of Genome Sciences, University of Washington / Seattle Hub for Synthetic Biology (EE. UU.) y otros. A DNA Typewriter records the cell lineage history of a mouse, from zygote to late organogenesis. Science. DOI: 10.1126/science.ael0508
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