Proteínas, ADN y fármacos en un solo modelo: AlphaFold 3 predice la estructura de complejos biomoleculares

El problema de predecir la forma plegada de una sola proteína se ha resuelto en buena medida con AlphaFold 2 (AlphaFold 2), pero los procesos biológicos reales se producen cuando las proteínas se acoplan con ADN, ARN, moléculas pequeñas e iones metálicos. Investigadores de Google DeepMind e Isomorphic Labs presentaron en Nature AlphaFold 3 (AlphaFold 3), que predice estos complejos conjuntamente con una única red neuronal.

Cambio a un modelo de difusión que «genera» estructuras

AlphaFold 3 modificó en gran medida la estructura anterior y adoptó una arquitectura basada en la difusión (diffusion) que se utiliza en la generación de imágenes. Como resultado, genera de una vez las coordenadas de complejos que mezclan proteínas y ácidos nucleicos, ligandos de moléculas pequeñas, iones y residuos modificados químicamente. Los autores comunicaron que, en la unión proteína-ligando, la precisión es muy superior a la de los programas de acoplamiento molecular (docking) existentes; que, en la unión proteína-ácido nucleico, supera a los predictores específicos de ácidos nucleicos; y que la predicción de anticuerpo-antígeno también mejora de forma clara respecto a la versión AlphaFold-Multimer 2.3.

Lo importante es que ahora se pueden abordar mediante el cálculo no una molécula, sino las «interacciones». Antes de experimentar, se puede acotar qué compuesto entra en un receptor y en qué postura, o qué surco del ADN reconoce un factor de transcripción.

La predicción es una hipótesis; la verificación, experimental

Ahora bien, todos los resultados son predicciones computacionales y no indican la fuerza de la unión ni la eficacia farmacológica. En los tipos de moléculas con pocos datos de entrenamiento, en las regiones que se mueven con flexibilidad y en las estructuras químicas poco habituales, el error puede ser mayor, y es necesario confirmarlas con experimentos de biología estructural.